Особенности развития диагностики и терапии криптогенного инсульта

­Генетические факторы риска развития ишемического инсульта

Генетические локусы, связанные с кардиоэмболической формой ИИ, ранее уже были известны как локусы, связанные с возникновением фибрилляции предсердий (PITX2 и ZFHX3), что согласуется с представлением о том, что фибрилляция предсердий является наиболее распространенной причиной кардиоэмболических событий [14, 15].

Получены данные о том, что локус PITX2 может вносить независимый от фибрилляции предсердий вклад в риск возникновения инсульта [16]. Данных о взаимосвязи локуса PITX2 с лакунарным ИИ недостаточно [17]. В отличие от кардиоэмболического ишемического события генетические варианты, связанные с ИИ крупных артерий, при GWAS обнаружены в локусах, ранее не связываемых с другими заболеваниями (HDAC9, MMP12, CDC5L и TSPAN2) [17–19].

https://www.youtube.com/watch?v=ytpolicyandsafetyru

В дальнейшем была обнаружена взаимосвязь локуса HDAC9 с повышенным риском развития ишемической болезни сердца (ИБС) [20] и систолической гипертензии [21]. При проведении GWAS с учетом возраста начала заболевания выявлена связь с локусом MMP12. Отмечается гиперэкспрессия этого гена в атеросклеротических бляшках сонных артерий по сравнению с неизмененными артериями [18].

Проведение анализа с учетом возраста начала заболевания было основано на предположении о повышенном генетическом риске при раннем возникновении инсульта [22]. В крупном совместном исследовании, проведенном консорциумом NINDS-SiGN, выявили, что распространенные варианты генов, расположенных около TSPAN2, связаны с ИИ, вызванным атеросклеротическим поражением крупных артерий [23].

Другие генетические варианты в области TSPAN2 связаны с возникновением мигрени, однако не обнаруживают неравновесного сцепления с генами, определяющими повышение риска инсульта. Ген TSPAN2 также связан с воспалением нервной ткани [24]. Помимо выявленных в рамках GWAS данных, в рамках крупных независимых исследований обнаружено еще несколько генов-кандидатов, включая локус chr9p21 (rs2383207) и ABO (rs505922), расположенные на девятой хромосоме, которые, по-видимому, играют роль в развитии ИИ, связанного с атеросклерозом крупных артерий [17, 25, 26].

До последнего времени попытки выявления генетических вариантов, связанных с риском лакунарного ИИ, не давали существенных результатов; значимых данных в рамках GWAS не получено, несмотря на размеры выборки, сходные с теми, которые использовали для исследования других подтипов ИИ [17]. В связи с этим было выдвинуто предположение о меньшей генетической обусловленности лакунарного ИИ [12].

Невозможность выявить такую корреляцию может объясняться гетерогенностью и неточностью определения фенотипа лакунарного ИИ в соответствии с наиболее широко используемым определением клинического исследования TOAST (Trial of Org 10172 in Acute Stroke Treatment) для подтипов инсульта [29]. Генетическая предрасположенность к лакунарному ИИ может зависеть от этнического происхождения, т. к.

этот подтип инсульта более распространен в Азии. В японской и китайской популяциях описана значимая взаимосвязь варианта гена PRKCH с лакунарным ИИ. Этот ген в европейских популяциях является мономорф­ным и не обнаруживает связи с лакунарным инсультом [17, 30]. Интересно, что в ходе недавнего GWAS, проведенного консорциумом CHARGE, с последующим подтверждением в рамках исследований NINDS-SiGN и METASTROKE, были выявлены распространенные варианты chr6p25, расположенные около гена FOXF2, связанные с инсультом любого подтипа.

Выявленная взаимосвязь была особенно выраженной в случае лакунарного инсульта в отличие от других подтипов [31]. У тех же генетических вариантов обнаружена взаимосвязь с увеличением числа гиперинтенсивных очагов в белом веществе головного мозга у лиц пожилого возраста, перенесших инсульт, не проявляющийся клинически («на ногах»).

Интересно отметить, что у пациентов с редким моногенным офтальмологическим заболеванием, связанным с сегментарными делециями FOXF2 (синдром Аксенфельда — Ригера), также отмечается большое количество гиперинтенсивных очагов в белом веществе головного мозга. Делеция FOXF2 у взрослых мышей приводит к инфарктам головного мозга, реактивному глиозу и микрогеморрагиям [31].

Помимо FOXF2, выявлены и другие локусы, связанные с риском развития ИИ любого подтипа на полногеномном уровне. Обнаружена взаимосвязь локуса chr12p13, расположенного около гена NINJ2, с ИИ любого подтипа [32]. Однако, несмотря на обнаружение той же взаимосвязи в нескольких проведенных в Азии исследованиях [33], воспроизвести полученные результаты в ходе крупномасштабного госпитального исследования генетических ассоциаций при инсульте в европейской популяции не удалось, что может быть связано с аллельной гетерогенностью в этом локусе, вызванной многочисленными редкими, низкочастотными и распространенными генетическими вариантами с различным влиянием на риск инсульта [34].

В ходе исследования более 17 000 пациентов с инсультом был выявлен второй локус генетического риска любого подтипа ИИ (chr12q24.12). Однонуклеотидные полиморфизмы, демонстрирующие наиболее значимую взаимосвязь с заболеванием, находятся в неравновесном сцеплении с несинонимическим вариантом SH2B3 и экспрессией гена ALDH2, указывая на потенциальную роль этих двух генов в определении риска инсульта [11].

Ранее была обнаружена связь того же локуса с уровнем артериального давления и риском развития ИБС [20, 35]. Также описана взаимосвязь генетических вариантов, расположенных около генов HABP2 и AQP9, с ИИ любого подтипа [27, 36]. Ген HABP2, кодирующий внеклеточную сериновую протеазу, участвующую в процессах свертывания крови, фибринолиза и воспаления, также продемонстрировал взаимосвязь с возникновением инсульта у лиц в возрасте моложе 60 лет; полученные результаты в дальнейшем также были воспроизведены в независимой выборке [27].

Ген AQP9 продемонстрировал значимую взаимосвязь с риском возникновения ИИ у лиц африканского происхождения [36], однако попытки воспроизвести полученные результаты у лиц европейского происхождения не увенчались успехом. Также в последнее время выявлены новые локусы, связанные с риском развития других подтипов ИИ, включая инсульт, возникающий в результате диссекции цервикальных артерий и являющийся основной причиной ИИ у лиц молодого возраста [37].

В ходе крупного совместного исследования обнаружена связь минорного аллеля распространенного варианта PHACTR1 со снижением риска развития диссекции цервикальных артерий. Интересно отметить, что тот же аллель продемонстрировал взаимосвязь со снижением риска развития мигрени (особенно без ауры) и повышением риска ИБС [20, 24, 37], что указывает на возможную роль этого локуса в развитии сосудистой патологии.

Наличие аллеля повышенного риска диссекции цервикальных артерий связано с активной экспрессией PHACTR1 в определенных тканях [38]. Функция гена PHACTR1 изучена слабо. Экспериментальные исследования продемонстрировали ключевую роль гена в образовании сосудистых трубок и полимеризации актина [27, 36]. Описана способность TGFβ к активации экспрессии PHACTR1 [13], что потенциально указывает на его взаимосвязь с сигнальным путем TGFβ. Также предполагается его роль в обеспечении механотрансдукции [39].

R. Malik et al. (2018) провели метаанализ результатов GWAS, включающий 521 612 обследуемых (67 162 в основной группе и 454 450 — в контрольной) и выявили 22 новых локуса, связанных с риском инсульта, что увеличивает общее число выявленных локусов риска до 32. Авторы также обнаружили связь генетических вариантов с высоким риском развития инсульта с сосудистым фенотипом, включая повышение артериального давления, кардиологическую патологию, венозную тромбоэмболию.

https://www.youtube.com/watch?v=ytadvertiseru

Несколько локусов продемонстрировали взаимосвязь с этиологическими подтипами инсульта. Выявление 11 новых локусов, связанных с риском инсульта (ANK2, CDK6, KCNK3, LINC01492, LRCH1, NKX2–5, PDE3A, PRPF8, RGS7, TM4SF4-TM4SF1 и WNT2B), позволяет предположить наличие механизмов, ранее не рассматривавшихся в рамках изучения патогенеза инсульта;

Понравилась статья? Поделиться с друзьями:
Сердце
Добавить комментарий

;-) :| :x :twisted: :smile: :shock: :sad: :roll: :razz: :oops: :o :mrgreen: :lol: :idea: :grin: :evil: :cry: :cool: :arrow: :???: :?: :!: